攝護腺增生的病因

1. 男性賀爾蒙的影響

男性賀爾蒙不僅可以促進攝護腺腺體與基質的增生，同時它更可以去抑制腺體與基質細胞的死亡，流行病學研究顯示，當年齡增加時，生物可用睪固酮(Bioavailable testostrone)是下降的，但是，雌激素(Estrogen)與生物可用睪固酮的比例是上升的，也提出生物可用睪固酮，與攝護腺體積、攝護腺特異抗原並無直接相關性，這可以說明良性攝護腺增生的病因可能並非睪固酮的過度分泌，而是與雌激素分泌增加有關。此外，5α 還原酶也扮演重要角色，此酵素是位於攝護腺基質細胞的核膜上，其主要功能是將攝護腺中的睪固酮轉變成二氫睪固酮，使得攝護腺內有 90%的男性賀爾蒙，是以二氫氧睪固酮存在的，二氫氧睪固酮可以更緊密的與男性賀爾蒙受器結合，而作用於 DNA 上以造成特定蛋白的轉錄，男性賀爾蒙受器於青春期後在男性生殖器官的分部量大減，所以青春期後男性生殖器官不再生長，但唯獨攝護腺例外，隨著年齡的增加，男性賀爾蒙受器並不會減少，反而在攝護腺增生的患者，發現男性賀爾蒙受器較多。

2. 雌激素的影響

根據流行病學研究顯示，雌激素越高，攝護腺的體積會越大，其作用機轉在於雌激素可能造成男性賀爾蒙受器增加，而增加睪固酮的作用，再者，雌激素受器主要分為兩大類型，分別為 ER-α，其主要位於攝護腺基質細胞，當 ER-α 活化時，會間接促進細胞的增生，以及發炎反應；第二類型 ER-β 位於攝護線上皮細胞，當其活化時，可以有阻止細胞增生和抗發炎的效果，所以我們常見當雌激素增加時，會造成攝護腺細胞增生以及巨噬細胞及淋巴球浸潤，可能是因為雌激素活化ER-α 所造成的反應。

3. 基質與上皮的交互作用

Isaac 和 Coffey 兩位學者於 1987 年發現，攝護腺上皮細胞在沒有基質膠原纖維的情況下，會快速生長，但不分泌蛋白時，且無正常細胞骨架，顯現出分化不良的狀態，但是當攝護腺上皮細胞與基質膠原纖維一同培養時，攝護腺上皮細胞的分化就正常化了，這可以說明基質膠原纖維具有類似上皮細胞生長因子的功能。2004 年 Sakamoto 進一步發現位於細胞間質的 CRY61 蛋白，具有促進攝護腺上皮細胞互相連結、遷移和增生的功能，在良性攝護腺增生的患者，可以發現到 CRY61 的含量特別高，以上說明攝護腺的基質與上皮細胞增生有關。

4. 生長因子的不平衡

影響攝護腺生長的生長因子，包括 FGF-1、FGF-2、FGF-3、FGF-7、TGF-β、EGF、VEGF、FGF17、IGF，其中 TGF-β 是唯一可以抑制攝護腺增生的生長因子，其餘的都會促進攝護腺的增生，例如 FGF-2 在良性攝護腺增生的組織中，濃度是正常的 2-3 倍，而 FGF-7 也在良性攝護腺增生中有明顯的上升。

5. 慢性發炎與攝護腺增生的關聯性

Kramer 於 2002 年指出，在良性攝護腺增生的組織中，有較高的 IL-2、IL-4、IL-7、IL-17 等發炎因子 ，於 2007 年時，更提出 IL-2、IL-7、IFN-gamma 會直接刺激攝護腺上皮細胞的增生，此外，學者 Wang 也提出攝護腺增生的組織中，有較高的 COX2，這說明發炎反應在良性攝護腺增生扮演一定的角色。

2007 年 Kramer 提出的回顧性文獻指出，攝護腺增生的可能機轉，他認為由於外來的細菌、病毒、黴菌、以及內生性的攝護腺特異抗原、攝護腺磷酸酶(Prostatic alkaline phosphotase)活化抗原表現細胞(包括樹突細胞(Dendritic cell)、以及平滑肌細胞)，進而活化 CD4+ T cell，而 T 細胞分泌 IL-2、IL-4、IL-13、IL-17，因此促使攝護腺的基質和上皮細胞增生，這可以說明慢性發炎和攝護腺增生之間的關聯性。

Boehm  研究細菌性攝護腺發炎，發現透過 IL-1、IL-6 的增加會使腺體上皮的增生[30]。2009 年也有文獻指出 IL-1 透過活化 Insuline-like  growth  factor-1(IGF-1)可以使攝護腺腺體上皮細胞增生，可見 IL-1 也是一個影響攝護腺增生的重要指標。

6. 上皮細胞間質轉型

上皮細胞間質轉型指的是上皮細胞逐漸失去特性，包括：細胞排列的方向性（basal-apical  polarity）、細胞間的緊密連結、與基底層（basal lamina）的緊密連結及其特有的細胞骨架，而逐漸獲得遷移和變型能力的過程。發生上皮細胞間質轉型時我們可以觀察到細胞標記的變化，上皮細胞的細胞標記表現逐漸減少，包括： E-cadherin 、occludin 、cytokeratin、laminin-1、ZO-1、entatin，而間質細胞的細胞標記也逐漸表現出來，包括 SMA、 Vimentin、FSP-1、Fibronectin、N-cadherin、β-catenin。

Zavadil 於 2005 年提出，TGF-β1(Transforming growth factor β1)可以啟動上皮細胞間質轉型，2009 年也有文獻顯示，在上皮細胞間質轉型發生時，E-cadherin 的表現量會下降，N-cadherin 的表現量會增加，2012  年 Slabakova  提出攝護腺的基質細胞內透過細胞內轉錄因子SNAI2/Slug 和 ZEB1 來傳遞，而促使 TGFβ1 的分泌增加，導致腺體上皮細胞進行上皮細胞間質轉型。

2014 年 Shuai 也提出同樣的結論，他以抗 TGFβ1 抗體與 BPH1 細胞進行培養，發現上皮細胞間質轉型相關蛋白質的表現量皆下降，証明 TGFβ1 的表現量增加會促進上皮細胞間質轉型的發生，Lu 等學者也提出上皮細胞間質轉型與巨噬細胞的刺激有關，他認為攝護腺中的男性賀爾蒙受器的表現量增加會促使巨噬細胞的聚集，進而引發上皮細胞間質轉型。